网络药理学在中药领域中的研究进展与应用策略

  中药是一个多成分、多作用靶点和多作用途径的复杂系统，中药及其复方治疗疾病遵循整体观思想。网络药理学是系统生物学的重要组成部分，其整体性、系统性和注重药物间相互作用的特点与中医药学的基本特点相吻合，是一门从系统层面揭示中药对机体调控网络作用的新兴学科，为研究传统中药与现代药理学之间的相互关系搭建了桥梁。综述网络药理学在中药领域中的应用现状和存在的问题，并阐述了网络药理学的研究思路、关键技术及应用方法与策略，以期为采用网络药理学揭示中医药现代科学内涵提供指引和参考。我国学者李梢[1-3]于2002年从网络、系统的角度对中医药之非线性、开放性复杂体系研究进行了阐述，认为中药对疾病的干预作用具有中药化学成分复杂且复方组合形式多样、各中药有效成分药效相对缓和且彼此协同作用的“多因微效”综合调节特点，提出将计算机仿真、系统建模与验证等技术运用于系统生物学和生物信息学等学科，从“关系→网络→功能”角度探讨方剂多靶点整合调节的作用机制及方证相应和病证对应的整体特性的研究思路。英国药理学家Hopkins[4]于2007年提出“网络药理学”概念，并定义其为一门运用网络方法分析药物与疾病和靶点之间“多成分、多靶点、多途径”协同作用关系的药理学分支学科。网络药理学强调疾病的发生发展是一个长期、复杂的动态过程，并认为疾病的本质是复杂生物网络的失衡，亦即网络中的基因或其产物等多个靶点处于功能失衡状态[5]。因此，对于疾病的研究不可单纯地将中药复杂体系分解成简单的子系统，从“单基因-单靶点-单疾病”的“还原论”思维模式进行线性研究，而应通过分析药物中所有成分靶点对疾病的不同干预调控，从生物网络稳态的角度探讨药物与疾病之间的相互关系及变化规律。中药具有成分多、作用靶点多和作用途径复杂等特点，方剂配伍更是遵循“君、臣、佐、使”的组方原则，在以“人”为核心的整体观指导下，从整体与局部关联的角度出发，通过药物中有效成分的体内代谢，实现药物对机体的系统调控。网络药理学的整体性、系统性和注重药物间相互作用的特点与中医药学的基本特点相吻合，符合中医药对疾病本质的认识[6]。显然，将网络药理学应用于中药研究有利于推进中医药现代化的进程。网络药理学的研究模式及关键技术网络药理学研究主要由网络构建、网络分析和实验验证方面构成，即先利用公共数据库和文献，结合高通量组学技术和生物信息学技术，筛选出已知药物成分的靶点信息和特定疾病的靶点信息；然后采用网络可视化工具构建“基因-药物-靶点-疾病”多维生物网络模型，通过对网络中特定信号节点在细胞、分子以及生物整体水平上的多层次分析，找出关键节点，并从整体生物网络平衡角度发现目标药物对“致病网络”的干扰作用机制，进而预测已知药物防治疾病的药效活性成分、作用靶点及可能参与调控的细胞信号转导通路、潜在药理学机制和方剂配伍规律；最后进行动物或细胞水平等的验证，揭示药物防治疾病的现代药理学机制，并探究药物所能干预的新的适应症。网络证候学[10]是网络药理学在中医证候研究领域的范例，包括证候临床研究、证候实验研究和证候网络研究3个方面（图1）。网络证候学的研究模式为先从临床研究中发现证候的临床生物学基础，随后通过动物和细胞实验验证临床生物学基础的“关键发现”，最后利用网络药理学的理论模型和分析技术，对中医证候网络信息系统[11]等相关数据库进行高通量数据挖掘，或以流行病调查方式发现病证关系，构建疾病子网络和病证结合网络，经网络计算分析，对临床和实验研究进行预测和优化，并借助临床和实验数据对中医证候网络模型进行完善和验证，以系统揭示与中医证候相关的整个疾病生物网络及子结构间的相互作用关系，为针对“同病异治”和“异病同治”的靶向药物研发开辟新的途径。

   Li等[3]将网络药理学应用于中医证候研究，从NEI网络稳态角度揭示了热证与寒证生物分子网络功能模块的异同，分析了热证与寒证的机制和系统特性。于春泉课题组则基于网络证候学研究方法，以冠心病痰瘀互结证为代表性证候，对用中医证候网络信息系统数据库建立的痰瘀互结证“证候-疾病-

网络药理学通过多学科的交叉应用和整体生物网络的分析与再整合，可以揭示药物与作用靶点间的相互关系，阐释中药活性成分间的协同作用机制，确证中药药效的微观生物学基础，弥补中药临床用药安全性监测之不足，为优化和评价已知中药（复方）的临床疗效和已知功效的多靶点药物开发提供理论依据，并有助于缩减药物开发的时间和成本。生物芯片的高通量筛选、定向文本挖掘和计算机虚拟筛选等网络药理学技术在中医证候研究的“证候-疾病-蛋白靶标-生物通路”多层次网络中的应用，可有效地探究证候不同靶点间作用机制的异同，阐释“药-证对应”的生物学基础，研发目标证候的新型复方[54-55]。毒代动力学技术和DNA微阵列技术等在中药临床用药安全方面的应用、反向功效中药Q-marker研究思路的提出，以及郁金和桂枝茯苓方等中药（复方）质量标志物的发现，有助于掌握中药毒效-药效特征，挖掘中药的潜在毒性成分，解决在中药有效性基础上的中药安全性评估问题[56-59]。组学技术、高内涵技术和中成药质检指标辨析技术等方法的引入，则极大地促进了中药大品种二次开发的步伐[60]。网络药理学的迅速发展体现了现代生物医药模式的转变，但仍存在各类数据库信息采集不全面、中药（复方）毒理机制研究相对较少，中药生物利用度、中药组织分布等影响药效方面的研究相对不足，以及多味中药的体内相互作用机制不确切等有待解决的关键问题。随着中药药动学、中药化学、中药药理学、中药毒理学和中药制剂学等基础学科建设的不断加强与完善，生物芯片技术、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）和微量升华法等新技术在中药药效物质基础和作用机制等研究领域的不断引入和应用，将极大地促进网络药理学的发展，并有利于开辟中医药网络药理学在中药大数据研发、中药品种质控、中药人工智能以及未来新兴学科交叉研究等新形势和新面貌的评价与发展。