药学论文范文：康辛胃肠黏贴片的药物应用研究

  第一章 绪论

  包虫病是全球性公共卫生问题，在我国发病率呈逐年总体上升趋势。包虫病分布与区域相关，而且容易受到地理位置、气候和交通等条件的限制；目前该病以手术为首选，但术中传染性高，术后复发率较高。药物治疗能够有效降低复发率并且提高手术治愈率。目前抗包虫病的首选和预防药是阿苯达唑。但阿苯哒唑有吸收差，生物利用率低，治疗后治愈率和复发率不理想的缺点。植物骆驼蓬主要分布在我国西北地区，包括新疆和内蒙古地区，同时在全球其他地区也有分布，其味辛苦，性凉，有毒，入肝、心、肺经，有散寒、祛湿、宣肺气、助阳暖阴、坚固筋脉的功效，其主要有效成分去氢骆驼蓬碱，具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗炎、血管舒张、致幻等药理作用但又有吸收差，生物利用率低的缺点。近年来，已有研究将去氢骆驼蓬碱制成脂质体、乳剂、脉冲缓释胶囊、微球聚合物胶束等纳米制剂，以提高其水溶性，以上剂型均处于研究阶段，未见后续报道，且纳米制剂还存在成本高与产业化难度大的问题，难以形成产品上市，目前，去氢骆驼蓬碱尚无正式生产的药品可供临床使用。综上所述，为提高去氢骆驼蓬碱的生物利用度，通过利用胃肠道生物黏附给药系统制备抗包虫病的制剂，建立质量标准，并进行药动学、药效学和体内机制相关研究。

  1.1 胃肠道黏附制剂

  胃肠道生物黏附给药系统作为新型药物的给药系统,通过利用聚合物与胃肠黏膜黏液层上皮细胞表面之间产生的生物黏附,以达到延长药物在胃肠道停留时间或特定部位的作用时间的给药系统，其能够显著提高药物的生物利用度;壳聚糖是甲壳素的 N-脱乙酰基制得的一种高分子氨基多糖, 其化学名称是β- (1, 4) -2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖, 其分子链富含羟基和氨基，易于发生生化反应，具有多种功能。一般来说，脱酰化

(DD)的程度在 50%以上就可以变成壳聚糖，具有良好的吸附性、成膜性、渗透性、成纤维性、吸湿性和保湿性。壳聚糖(Chitosan, CS)被广泛用作口服给药的渗透增强剂，其作为口服药物载体，能够打开上皮细胞的紧密连接(TJ)并且增强药物细胞旁路转运的功能，使其能够更有效地促进口服药物透肠吸收，提高口服生物利用度。因此可以选择以壳聚糖为载体制备胃肠道黏附片。

  3.1  实验材料

  第四章 去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附制剂的研究

  4.8 胃肠道模拟释放介质的片剂释药机制考察

  4.9 分析讨论

  4.10 本章小结

  第五章 去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片对大鼠体内药代动力学研究

  5.1 实验材料

  5.2 大鼠血浆样品的处理

  第六章 去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片体内抗包虫作用及机制研究

  7.1 全文总结
  去氢骆驼蓬碱具有抗寄生虫的作用，但其生物利用度低，尚未见临床使用，本课题组以壳聚糖为载体，制备去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，并通过研究其药效学、药动学及体内机制，可以为临床提供新的治疗方案，为去氢骆驼蓬碱这个“民族药”提供新的临床用途和新的制剂。本文采用高效液相色谱法和酶联免疫检测法，检测去氢骆驼蓬碱的基本理化性质。考察去氢骆驼蓬碱体肠吸收动力学及吸收机理。采用粉末直接压片的方法制备去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片剂，并利用相似因子法考察其影响因素，释药机制。建立大鼠血浆 HPLC，考察药代动力学。利用小鼠抗包虫实验，考察药效学。采用 H&E、免疫组化、TUNEL、细胞因子检测对去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片剂抗包虫体内机制研究。主要得出以下结论：（1）去氢骆驼蓬碱在不同波长条件下，性质稳定，在 4.12~24.72μg/m L 范围内浓度和吸光度之间呈良好的线性关系。回收率和精密度均符合要求。在 25℃条件下，去氢骆驼蓬碱在水中的饱和溶解度为 5.8997g/100m L。在 p H1~p H7.8 范围内，去氢骆驼蓬碱的表观油水分配系数，在 p H4.5 时有最大值。去氢骆驼蓬碱在 p Hl.0，3.0，4.5，6.8，7.8 下均稳定。（2）在 20μg/m L~80μg/m L 浓度范围内，去氢骆驼蓬碱药物的吸收量与浓度成线性关系。去氢骆驼蓬碱肠循环液在肠道的各个部位吸收程度不同，其中，十二指肠段的累积吸收药量以及吸收百分数最大。吸收速率常数按照十二指肠、空肠、结肠、回肠顺序依次下降。（3）以水为释放介质和以先用0.1mol/L 盐酸 2h 后为 p H6.8 缓冲液为释放介质的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片其释放度和粘附力易受到壳聚糖、HPMCK15M、乳糖对片剂的释放度和粘附力具有显著性影响，其余辅料则无显著性影响。（4）去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的药效学参数如下：以水为释放介质：Cmax=242.32±8.14ng/m L，Tmax=1.5±0.28h，AUC0～t=1308±73.348ng/m L-1•h；以先用 0.1mol/L 盐酸 2h 后为 p H6.8 缓冲液为释放介质：Cmax=590.67±26.32ng/m L，Tmax=2.2±0.3h，AUC0～t=3194.56±124.837ng/m L-1•h。去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片能延长体内作用时间。（5）通过抑囊率所体现的药效学的结果：与阿苯达唑比较，去氢骆驼蓬碱制剂的抑囊率明显提高，其中去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的抑囊率最高，为 52.13%。结合 H&E 染色、免疫组化测 Ki-67 蛋白、TUNEL 法测细胞凋亡和细胞因子检测法测 IL-6、IL-10、TNF-α的结果表明，去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片可提高 Ki-67蛋白的表达，提高肝细胞活性；诱导并细胞凋亡，并可有效降低炎症因子的水平。

  7.2 后续工作展望

  本研究的结果表明，去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片能显著提高包虫病的治疗效果，后续可优化处方，减少去氢骆驼蓬碱毒性的影响，并与阿苯达唑联用观察治疗效果，进一步从基因层面研究抗包虫病机制，为应用于临床打下基础，以期为包虫病的治疗提供新的选择，也为抗包虫病药物的研究提供新的思路。