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药学论文范文：康辛胃肠黏贴片的药物应用研究
时间:2020-09-21 17:14 | 栏目:药学论文 | 浏览:次
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同时用 245、220、230、250nm 4 个波长进行检测去氢骆驼蓬碱对照品溶液，结果显示：出峰时间、面积和峰形均相同。准确抽取浓度为 20.6μg/m L 的去氢骆驼蓬碱对照品溶液的母液 6 份，其容量分别为 1m L、2m L、4m L、6m L、8m L、10m L，将其分置到 10m L 瓶内，同时对不满刻度的部分使用蒸馏水稀释直至相应刻度，进行混合。获得 2.06、4.12、8.24、12.36、16.48、20.6μg/m L 的对照品。随后采取进样 20μL 的操作，通过开展相应的分离测定操作，记载其形成的色谱图以及配套的峰面积参数，在实际操作中采用浓度（X）作为分析中的横坐标，同时采用相应的峰面积（Y）充当此次分析中的纵坐标，得标准曲线方程:Y=134.34X-278.74，R2=0.99144(n=6)。结果显示：去氢骆驼蓬碱对照品溶液在 2.06μg/m L 至 20.6μg/m L范围中，相应的浓度与峰面积两大参数，表现为相对显著的线性关系。分别取浓度为 2.06、12.36、20.6μg/m L 的去氢骆驼蓬碱对照品溶液，进样 20μL，测定 3 份，记录色谱图，将测得的峰面积代入到标准曲线方程中计算去氢骆驼蓬碱对照品溶液的浓度，通过测得量与加入量之比计算回收率，选定实际浓度参数为 2.06、12.36、20.6μg/m L 的对照品，采取进样 20μL 的操作，通过平行的方式测试 3 份，在一天时间中根据早、中、晚三大时间段，分别进行 5 次测试操作，该操作持续 5 日，记载详细的峰面积等参数。本实验的去氢骆驼蓬碱亲水易溶，为胃肠道的易吸收提供了可能性。其回收率和精密度也均符合相关的要求，本实验结果显示 log Papp 均小于 0.5，表明其极性大，亲脂性弱，从而透膜吸收有一定的困难，与文献提到的胃肠道吸收差一致。稳定性考察结果表明，在不同 p H 值下，去氢骆驼蓬碱均展现出很好的稳定性，由此推测其在各肠段也应具备好的稳定性，与文献报道一致。
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去氢骆驼蓬在肠道吸收速率常数 Ka 和吸收百分率 PA%均较小，未完全被肠体吸收利用，表明去氢骆驼蓬碱在大鼠胃肠道内不存在特异性吸收位点，如果采用适当的制备工艺延长在肠道内的停留时间，可以提高其生物利用度。本实验通过在体肠灌流循环法，研究了在体肠吸收动力学的表现与吸收原理。在吸收环节中，小肠除了对药物成分进行吸收，同时还会消耗水分，所以我们还需要对水分指标的浮动情况进行测定。对于药物的含量水平进行调控，当下一般都是运用酚红法来计算剩余药量和被吸收的药量。
第一章 绪论
包虫病是全球性公共卫生问题，在我国发病率呈逐年总体上升趋势。包虫病分布与区域相关，而且容易受到地理位置、气候和交通等条件的限制；目前该病以手术为首选，但术中传染性高，术后复发率较高。药物治疗能够有效降低复发率并且提高手术治愈率。目前抗包虫病的首选和预防药是阿苯达唑。但阿苯哒唑有吸收差，生物利用率低，治疗后治愈率和复发率不理想的缺点。植物骆驼蓬主要分布在我国西北地区，包括新疆和内蒙古地区，同时在全球其他地区也有分布，其味辛苦，性凉，有毒，入肝、心、肺经，有散寒、祛湿、宣肺气、助阳暖阴、坚固筋脉的功效，其主要有效成分去氢骆驼蓬碱，具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗炎、血管舒张、致幻等药理作用但又有吸收差，生物利用率低的缺点。近年来，已有研究将去氢骆驼蓬碱制成脂质体、乳剂、脉冲缓释胶囊、微球聚合物胶束等纳米制剂，以提高其水溶性，以上剂型均处于研究阶段，未见后续报道，且纳米制剂还存在成本高与产业化难度大的问题，难以形成产品上市，目前，去氢骆驼蓬碱尚无正式生产的药品可供临床使用。综上所述，为提高去氢骆驼蓬碱的生物利用度，通过利用胃肠道生物黏附给药系统制备抗包虫病的制剂，建立质量标准，并进行药动学、药效学和体内机制相关研究。
1.1 胃肠道黏附制剂
胃肠道生物黏附给药系统作为新型药物的给药系统,通过利用聚合物与胃肠黏膜黏液层上皮细胞表面之间产生的生物黏附,以达到延长药物在胃肠道停留时间或特定部位的作用时间的给药系统，其能够显著提高药物的生物利用度;壳聚糖是甲壳素的 N-脱乙酰基制得的一种高分子氨基多糖, 其化学名称是β- (1, 4) -2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖, 其分子链富含羟基和氨基，易于发生生化反应，具有多种功能。一般来说，脱酰化
(DD)的程度在 50%以上就可以变成壳聚糖，具有良好的吸附性、成膜性、渗透性、成纤维性、吸湿性和保湿性。壳聚糖(Chitosan, CS)被广泛用作口服给药的渗透增强剂，其作为口服药物载体，能够打开上皮细胞的紧密连接(TJ)并且增强药物细胞旁路转运的功能，使其能够更有效地促进口服药物透肠吸收，提高口服生物利用度。因此可以选择以壳聚糖为载体制备胃肠道黏附片。
1.2 去氢骆驼蓬碱与包虫病
根据李红玲等进行的实验：伴随该药物浓度的不断提升，体外对抗原头蚴的功能也不断强化，相应的死亡率有快速增长的趋势。在最终的浓度参数提升至200μg/m L 的情况下，达到了完全致死的效果。参考关于小鼠体内包虫的分析活动，能够总结获得下述的结论：伴随使用剂量的不断提升，相应的细粒棘球蚴囊泡的降幅会更加显著。在多个组别的对比中，又以中、高剂量(5.0、10.0 mg/kg)产生的影响相对较强，最终的抑囊比例提升至 72.43%，代表该药物存在量效关系。此外，根据文献报道研究表明去氢骆驼蓬碱具有一定的抗包虫病作用, 在治疗棘球蚴病的过程中，原尾蚴蛋白可能出现紊乱，为寻找潜在的药物靶点提供依据，因此，制备去氢骆驼蓬碱新制剂，为包虫病临床药物治疗提供新思路和新选择。课题组首次研究以壳聚糖为载体的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，通过延长胃肠道作用时间，以期能提高其生物利用度。本课题首次探索该制剂的体内药代动力学、药效学，为后续研究提供理论依据，为临床治疗包虫病提供新的治疗途径。本项目源头创新，项目的实施具有广阔的应用前景，为去氢骆驼蓬碱这个“民族药”提供新的临床用途和新的制剂，为应用于临床打下基础，在思路上是一种突破，在方法上是一种创新，具有源头创新的特点，同时可以为我国的新药创制提供新的知识产权，抢占世界新药市场的制高点。
第二章 去氢骆驼蓬碱基本理化性质考察
2.1 实验材料
去氢骆驼蓬碱：T2811,Target Mol
实验用水为超纯水，其他试剂均为分析纯。
2.2 高效液相色谱法测定去氢骆驼蓬碱
准确称取去氢骆驼蓬碱对照品 1.03mg，将其置于 50m L 的容量瓶内部，同时运用配套的蒸馏水超声流程从而实现有效的溶解，将其参照刻度进行精准的稀释，进行摇动直至混合均匀，得到 20.6μg/m L 的去氢骆驼蓬碱对照品溶液。色谱柱：流动相为：A 甲醇,B1mmol 硫酸铵溶液，称取硫酸铵 1.32g 溶于 1L水中，用三氟乙酸调节 p H 值，使 p H 为 4，超声、过滤制得；甲醇：硫酸铵溶液=40%：60%；流速：1.0m L/min；柱温 25℃；检测波长：245nm，进样量：20μL。取 5 份相同浓度的去氢骆驼蓬碱对照品溶液进样，在上述色谱条件下进行分离测定，色谱见图 2-1：
同时用 245、220、230、250nm 4 个波长进行检测去氢骆驼蓬碱对照品溶液，结果显示：出峰时间、面积和峰形均相同。准确抽取浓度为 20.6μg/m L 的去氢骆驼蓬碱对照品溶液的母液 6 份，其容量分别为 1m L、2m L、4m L、6m L、8m L、10m L，将其分置到 10m L 瓶内，同时对不满刻度的部分使用蒸馏水稀释直至相应刻度，进行混合。获得 2.06、4.12、8.24、12.36、16.48、20.6μg/m L 的对照品。随后采取进样 20μL 的操作，通过开展相应的分离测定操作，记载其形成的色谱图以及配套的峰面积参数，在实际操作中采用浓度（X）作为分析中的横坐标，同时采用相应的峰面积（Y）充当此次分析中的纵坐标，得标准曲线方程:Y=134.34X-278.74，R2=0.99144(n=6)。结果显示：去氢骆驼蓬碱对照品溶液在 2.06μg/m L 至 20.6μg/m L范围中，相应的浓度与峰面积两大参数，表现为相对显著的线性关系。分别取浓度为 2.06、12.36、20.6μg/m L 的去氢骆驼蓬碱对照品溶液，进样 20μL，测定 3 份，记录色谱图，将测得的峰面积代入到标准曲线方程中计算去氢骆驼蓬碱对照品溶液的浓度，通过测得量与加入量之比计算回收率，选定实际浓度参数为 2.06、12.36、20.6μg/m L 的对照品，采取进样 20μL 的操作，通过平行的方式测试 3 份，在一天时间中根据早、中、晚三大时间段，分别进行 5 次测试操作，该操作持续 5 日，记载详细的峰面积等参数。本实验的去氢骆驼蓬碱亲水易溶，为胃肠道的易吸收提供了可能性。其回收率和精密度也均符合相关的要求，本实验结果显示 log Papp 均小于 0.5，表明其极性大，亲脂性弱，从而透膜吸收有一定的困难，与文献提到的胃肠道吸收差一致。稳定性考察结果表明，在不同 p H 值下，去氢骆驼蓬碱均展现出很好的稳定性，由此推测其在各肠段也应具备好的稳定性，与文献报道一致。
第三章 去氢骆驼蓬碱在体肠吸收动力学及吸收机理研究
3.1 实验材料
3.2 酚红浓度的测定方法
3.3 考察肠循环液中去氢骆驼蓬碱的稳定性
3.4 去氢骆驼蓬碱肠循环液中去氢骆驼蓬碱的测定
3.5 在体肠吸收实验法
3.6 去氢骆驼蓬碱吸收动力学研究
3.7 分析讨论
3.8 本章小结
第四章 去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附制剂的研究
4.1 实验材料
4.2 制备黏附制剂
4.3 制剂的考察
4.4 粘附力测试
4.5 水为释放介质的胃肠道黏附片的单因素考察
4.6 水为释放介质的片剂释药机制考察
4.7 胃肠道模拟释放介质的胃肠道黏附制剂的单因素考察
4.8 胃肠道模拟释放介质的片剂释药机制考察
4.9 分析讨论
4.10 本章小结
第五章 去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片对大鼠体内药代动力学研究
5.1 实验材料
5.2 大鼠血浆样品的处理
5.3 色谱条件
5.5 数据处理
5.6 分析讨论
5.7 本章小结
第六章 去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片体内抗包虫作用及机制研究
6.1 实验材料
6.2 动物模型的建立
6.3 治疗
6.4 观察指标
6.5 体内机制研究
6.6 实验结果
6.7 分析与讨论
6.8 本章小结
第七章 全文总结与展望
7.1 全文总结
去氢骆驼蓬碱具有抗寄生虫的作用，但其生物利用度低，尚未见临床使用，本课题组以壳聚糖为载体，制备去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，并通过研究其药效学、药动学及体内机制，可以为临床提供新的治疗方案，为去氢骆驼蓬碱这个“民族药”提供新的临床用途和新的制剂。本文采用高效液相色谱法和酶联免疫检测法，检测去氢骆驼蓬碱的基本理化性质。考察去氢骆驼蓬碱体肠吸收动力学及吸收机理。采用粉末直接压片的方法制备去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片剂，并利用相似因子法考察其影响因素，释药机制。建立大鼠血浆 HPLC，考察药代动力学。利用小鼠抗包虫实验，考察药效学。采用 H&E、免疫组化、TUNEL、细胞因子检测对去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片剂抗包虫体内机制研究。主要得出以下结论：（1）去氢骆驼蓬碱在不同波长条件下，性质稳定，在 4.12~24.72μg/m L 范围内浓度和吸光度之间呈良好的线性关系。回收率和精密度均符合要求。在 25℃条件下，去氢骆驼蓬碱在水中的饱和溶解度为 5.8997g/100m L。在 p H1~p H7.8 范围内，去氢骆驼蓬碱的表观油水分配系数，在 p H4.5 时有最大值。去氢骆驼蓬碱在 p Hl.0，3.0，4.5，6.8，7.8 下均稳定。（2）在 20μg/m L~80μg/m L 浓度范围内，去氢骆驼蓬碱药物的吸收量与浓度成线性关系。去氢骆驼蓬碱肠循环液在肠道的各个部位吸收程度不同，其中，十二指肠段的累积吸收药量以及吸收百分数最大。吸收速率常数按照十二指肠、空肠、结肠、回肠顺序依次下降。（3）以水为释放介质和以先用0.1mol/L 盐酸 2h 后为 p H6.8 缓冲液为释放介质的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片其释放度和粘附力易受到壳聚糖、HPMCK15M、乳糖对片剂的释放度和粘附力具有显著性影响，其余辅料则无显著性影响。（4）去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的药效学参数如下：以水为释放介质：Cmax=242.32±8.14ng/m L，Tmax=1.5±0.28h，AUC0～t=1308±73.348ng/m L-1•h；以先用 0.1mol/L 盐酸 2h 后为 p H6.8 缓冲液为释放介质：Cmax=590.67±26.32ng/m L，Tmax=2.2±0.3h，AUC0～t=3194.56±124.837ng/m L-1•h。去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片能延长体内作用时间。（5）通过抑囊率所体现的药效学的结果：与阿苯达唑比较，去氢骆驼蓬碱制剂的抑囊率明显提高，其中去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的抑囊率最高，为 52.13%。结合 H&E 染色、免疫组化测 Ki-67 蛋白、TUNEL 法测细胞凋亡和细胞因子检测法测 IL-6、IL-10、TNF-α的结果表明，去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片可提高 Ki-67蛋白的表达，提高肝细胞活性；诱导并细胞凋亡，并可有效降低炎症因子的水平。
去氢骆驼蓬碱具有抗寄生虫的作用，但其生物利用度低，尚未见临床使用，本课题组以壳聚糖为载体，制备去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片，并通过研究其药效学、药动学及体内机制，可以为临床提供新的治疗方案，为去氢骆驼蓬碱这个“民族药”提供新的临床用途和新的制剂。本文采用高效液相色谱法和酶联免疫检测法，检测去氢骆驼蓬碱的基本理化性质。考察去氢骆驼蓬碱体肠吸收动力学及吸收机理。采用粉末直接压片的方法制备去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片剂，并利用相似因子法考察其影响因素，释药机制。建立大鼠血浆 HPLC，考察药代动力学。利用小鼠抗包虫实验，考察药效学。采用 H&E、免疫组化、TUNEL、细胞因子检测对去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片剂抗包虫体内机制研究。主要得出以下结论：（1）去氢骆驼蓬碱在不同波长条件下，性质稳定，在 4.12~24.72μg/m L 范围内浓度和吸光度之间呈良好的线性关系。回收率和精密度均符合要求。在 25℃条件下，去氢骆驼蓬碱在水中的饱和溶解度为 5.8997g/100m L。在 p H1~p H7.8 范围内，去氢骆驼蓬碱的表观油水分配系数，在 p H4.5 时有最大值。去氢骆驼蓬碱在 p Hl.0，3.0，4.5，6.8，7.8 下均稳定。（2）在 20μg/m L~80μg/m L 浓度范围内，去氢骆驼蓬碱药物的吸收量与浓度成线性关系。去氢骆驼蓬碱肠循环液在肠道的各个部位吸收程度不同，其中，十二指肠段的累积吸收药量以及吸收百分数最大。吸收速率常数按照十二指肠、空肠、结肠、回肠顺序依次下降。（3）以水为释放介质和以先用0.1mol/L 盐酸 2h 后为 p H6.8 缓冲液为释放介质的去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片其释放度和粘附力易受到壳聚糖、HPMCK15M、乳糖对片剂的释放度和粘附力具有显著性影响，其余辅料则无显著性影响。（4）去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的药效学参数如下：以水为释放介质：Cmax=242.32±8.14ng/m L，Tmax=1.5±0.28h，AUC0～t=1308±73.348ng/m L-1•h；以先用 0.1mol/L 盐酸 2h 后为 p H6.8 缓冲液为释放介质：Cmax=590.67±26.32ng/m L，Tmax=2.2±0.3h，AUC0～t=3194.56±124.837ng/m L-1•h。去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片能延长体内作用时间。（5）通过抑囊率所体现的药效学的结果：与阿苯达唑比较，去氢骆驼蓬碱制剂的抑囊率明显提高，其中去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片的抑囊率最高，为 52.13%。结合 H&E 染色、免疫组化测 Ki-67 蛋白、TUNEL 法测细胞凋亡和细胞因子检测法测 IL-6、IL-10、TNF-α的结果表明，去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片可提高 Ki-67蛋白的表达，提高肝细胞活性；诱导并细胞凋亡，并可有效降低炎症因子的水平。
7.2 后续工作展望
本研究的结果表明，去氢骆驼蓬碱胃肠道黏附片能显著提高包虫病的治疗效果，后续可优化处方，减少去氢骆驼蓬碱毒性的影响，并与阿苯达唑联用观察治疗效果，进一步从基因层面研究抗包虫病机制，为应用于临床打下基础，以期为包虫病的治疗提供新的选择，也为抗包虫病药物的研究提供新的思路。
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