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新药临床前药学研究基于NFS喷膜透皮吸收剂角度探讨
时间:2020-09-01 14:59 | 栏目:药学论文 | 浏览:次
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在稳定实验中，加速试验与长期试验青藤碱含量均持下降趋势，可以看出温度对青藤碱含量影响较小。可能原因是喷膜剂包装材料、辅料对青藤碱含量有一定影响，或者是溶媒与最初药材提取溶媒不一致造成长时间放置后有效成分沉降影响含量测定，影响青藤碱含量降低的原因有待进一步试验研究。影响因素试验在高温和光照去除包装的条件下，乙醇与水分易挥发，导致装量偏差较大，但对性状、pH 值、薄层鉴别均无影响。3 个月加速试验与长期试验研究青藤碱含量有所下降，其中有两批样品青藤碱含量偏差偏大，但性状、pH 值、薄层鉴别等指标无影响，加速试验和长期留样试验正在进行中。
引 言
1 研究背景
风湿性疾病（类风湿性关节炎，风湿痛，风湿骨痛等）的临床表现是全身或局部的关节疼痛、红肿、发热，部分严重患者有多关节同时受累的现象，多呈游走性，伴有结节和红斑[1-3]。风湿性疾病虽不是重症或疑难杂症，但这种疾病常常反复发作，严重影响患者的生活质量。中医认为，治疗方法上应该注意清热解毒、祛风利湿、活血化瘀、疏通经络、温肾助阳、扶正固本[1]。西医常用药物有盐酸氨基葡萄糖颗粒、布洛芬、青霉胺、双氯酚酸、阿司匹林、吲哚美辛等，通过抑制前列腺素的合成而产生抗炎止痛作用，解除疼痛，但不能改变疾病的病程。中医常用药物有独活寄生汤、风湿疼痛散、全天麻胶囊、复方雪莲胶囊、麝香风湿胶囊、化瘀通痹胶囊、风湿痛骨片、昆仙胶囊等，通过祛寒、活血散瘀、通经止痛来治疗风湿疼痛。
2 研究现状
风湿性疾病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，其中多数为自身免疫性疾病。女性的发病率高于男性，男女比例约为 1:3，且近些年来该病发病率呈逐年上升的趋势，多见于不常锻炼、身体容易受到风寒湿邪侵袭的人且该疾病不受年龄限制，目前并没有能完全治愈该种病的药物和方法。风湿性疾病的传统药物（非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素）已不能满足临床需求，TNF－α 拮抗剂等生物制剂倍受关注，但生物制剂对于患者来说，治疗费用太高。而采用中药进行综合辅助治疗在临床上取得了较好的反应，因此研究开发出疗效确切、毒副作用小、愈后不易复发的中药制剂辅以合理的市场策略必将占据较大的市场份额，同时会带来可观的社会和经济效益。 中药喷膜-透皮吸收制剂是将喷膜剂与透皮吸收给药系统结合起来的一种新剂型，与普通喷雾剂相比较，喷膜剂能在短时间成膜，不仅减少了流失率，且可直接作用于病变部位，药物可以在透皮促进剂的帮助下缓慢进入机体，持续发挥药效，可避免肝脏首过效应、减少不良反应、提高患者依从性[4-9]。根据国产中药批准数据情况进行分析，共批准中药制剂 59433 个，其中涂膜剂 5 个，占比为 0.008%，分别由 9 个公司生产销售[4]，且此类药品未应用到风湿性疾病的治疗。未查见喷膜透皮吸收制剂在产，因此中药喷膜-透皮吸收制剂具有较大的开发前景。
第一部分 原药材质量标准再评价
本部分对海桐皮、片姜黄的质量标准进行了相关研究，通过研究刺桐的液相指纹图谱与紫外指纹图谱建立了刺桐的相关质量控制方法；通过增加片姜黄中吉马酮的含量测定提高片姜黄的质量标准。本部分研究通过对原药材的质量提升为后期的工艺研究和质量标准研究奠定基础。
1 海桐皮质量标准再评价
海桐皮为豆科刺桐属植物刺桐 Erythrina variegate L. [E. indica Lam.]或乔木刺桐 E. arborescens Roxb. [E. tienensis Wang et Tang] 的干燥树皮，具有祛风除湿，舒筋通络，杀虫止痒等功效，主要用于治疗风湿痹痛，肢节拘挛，跌打损伤，疥癣，湿疹[11]。2010年版《中国药典》一部附录中仅规定了海桐皮的来源[18]，未对其质量控制指标进行限定，2015 年版《中国药典》未收载。 目前，海桐皮并没有相对完善的质量标准，经中国知网检索海桐皮质量相关文献报告至今不到 10 篇，在一定程度上阻碍了该药材的研究、开发及应用。本研究针对不同购买地的海桐皮药材进行了较为深入的质量研究，确定海桐皮中刺桐的鉴别研究方法，以期为该药材的开发和后续的研究工作提供科学依据，以确保临床用药的安全，有效，稳定，可控[19]。本实验研究通过高效液相色谱指纹图谱法和紫外指纹图谱法，对不同购买地的海桐皮进行质量分析，通过指纹图谱相似度比较，鉴别区分刺桐，从而更科学地评价海桐皮药材的质量。为后期工艺研究奠定基础。 无水乙醇（批号 2017030301，成都市科龙化工试剂厂）；甲醇（批号 2017070501，2017010502，成都市科龙化工试剂厂）；北京、南宁、贵阳等地北京同仁堂所购买的不同批次的海桐皮药材，经鉴定该药材均为豆科刺桐属植物刺桐 Erythrina variegate L. [E. indica Lam.]，见表 1.1；四川省不同市区普通药房所购买的海桐皮药材，见表 1.2。
2 片姜黄质量标准再评价
片姜黄为姜科植物温郁金 Curcuma wenyujin Y. H. Chen et C. Ling 的干燥根茎。具有破血行气，通经止痛之功效[10]，主产于浙江温州瑞安等地[28]。《中国药典》2015 版一部[10]中相关标准未对其中某指标成分进行定量控制，仅进行了定性和挥发油量控制，为后期的片姜黄提取工艺研究造成一定困难。相关研究表明[29,30]，片姜黄中吉马酮具有抗炎、抗菌、抗病毒等药理作用[31]，本实验研究增加吉马酮的含量测定，拟为其质量控制提供依据，为工艺研究奠定基础。 片姜黄（批号 20170226，北京同仁堂科技发展股份有限公司；批号 20171028，北京同仁堂春熙路店；批号 20171102，安国药源商贸有限公司）；吉马酮对照品（批号150810，HPLC≥98%，中国食品药品检定研究院）。 FA2004 型分析电子天平（上海良平仪器仪表有限公司生产）；Waters 2695 型高效液相色谱仪（美国沃特斯）；ichrom 5100 型高效液相色谱仪（大连依利特）；KQ-100E 型超声波清洗器（昆山）。 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水（60:40）为流动相，检测波长215 nm，流速 1 mL/min[29-32]，取吉马酮适量，精密称定，加甲醇制成每 1 mL 含 367.2 μg 的对照品溶液[21]。精密量取上述溶液，加甲醇稀释制成 5 种不同浓度梯度的对照品溶液。取本品粉末约 2.5 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加 25 mL 甲醇，称重，超声处理 30 min，放冷，称重，用甲醇补足减少的重量，过滤，取续滤液即得。本实验研究根据《中国药典》2015 版一部[10]片姜黄项下相关规定对 3 批片姜黄样品进行检验，均合格。并在此基础上建立了吉马酮定量测定方法，研究表明该定量检测方法可靠性较强，为片姜黄中吉马酮的控制与研究提供了可靠的检测手段、为工艺研究奠定基础及为临床用药提供依据。根据研究，片姜黄中吉马酮含量偏低，片姜黄中其他指标成分含量有待进一步研究。
第二部分 NFS 喷膜透皮吸收剂的制备工艺研究
1 NFS 中间体 1 的制备工艺研究
2 NFS 中间体 2 的制备工艺研究
3 NFS 喷膜透皮吸收剂的成膜工艺研究
4 NFS 喷膜剂的透皮性能研究与中试研究
第三部分 NFS 中间体与 NFS 喷膜透皮吸收剂的质量标准研究
1 NFS 中间体 1 的质量标准研究
2 NFS 中间体 2 的质量标准研究
3 NFS 喷膜制剂质量标准研究
第四部分 NFS 喷膜制剂皮肤刺激性试验探索
1 实验材料
2 方法与结果
3 结论与讨论
第五部分 NFS 喷膜制稳定性研究
1 实验材料 .
2 方法与结果
3 结论与讨论
结 论
本文通过原药材质量标准再评价、制备工艺研究、质量标准研究、皮肤刺激性研究、稳定性研究对 NFS 喷膜透皮吸收剂的临床前药学进行研究，得出以下结论：
1. 在原药材质量标准再评价研究中，采用液相指纹图谱、紫外指纹图谱建立了海桐皮的质量控制方法，并通过验证试验确定两种方法的结果一致；增加片姜黄的含量测定项提升片姜黄质量标准并进行方法学考察，且研究表明方法准确可控，重复性良好。
2. 分别对中间体制备工艺和制剂制备工艺进行了研究，最终确定 NFS 喷膜剂制备工艺为：青风藤、延胡索（浸泡 12 h）、海桐皮，8 倍 50%的乙醇加热回流提取 3 次，每次 40 min。浓缩，减压干燥，粉粹，即得；片姜黄，60%乙醇充分溶胀（隔夜），再以 60%乙醇渗漉提取，流速 3 mL/min，收集 8 倍量渗漉液，浓缩得清膏；上述两种提取物，加 20%乙醇超声溶解，冷藏静置 72 h，离心 15 min（5000 r/min）后再次离心 10 min（12000 r/min），加聚维酮、聚乙烯醇、丙二醇及羟丙基-β 环糊精搅拌均匀，配置成处方量，即得。
3. 对中间体性状鉴别、薄层定性鉴别、含量测定进行研究，分别建立了 NFS 中间体 1 和中间体 2 的质量标准。对 NFS 喷膜剂性状鉴别、薄层鉴别、pH 值检查、含量测定，成膜时间进行研究，建立了 NFS 喷膜剂的质量标准。
4. 采用实验兔作为研究动物，以纯净水、空白基质、NFS 喷膜剂作为研究对象，通过实验兔的皮肤刺激性来对 NFS 喷膜剂的皮肤刺激反应进行研究，初步确定了 NFS喷膜透皮吸收制剂的皮肤刺激性。
5. 稳定性研究中，影响因素试验在高温和光照去除包装的条件下，乙醇与水分易挥发，导致装量偏差较大，但对性状、pH 值、薄层鉴别均无影响。3 个月加速试验与长期试验研究青藤碱含量有所下降，性状、pH 值、薄层鉴别等指标无影响。 综上，本研究对 NFS 喷膜剂的临床前药学研究上述相关内容进行研究，但由于时间问题，本研究仍有以下不足之处：
1. 在原药材研究中，由于海桐皮中主要成分对照品难以购买且成本较高，未对海桐皮中某指标成分进行含量控制，在后续的提取工艺中未设定海桐皮权重。
2. 由于时间和条件限制，在透皮研究中，仅研究 NFS 喷膜剂在小鼠皮下一定时间内的透皮量，不同的皮肤对其透皮性能的影响与渗透机制有待进一步研究。
3. 由于时间原因和成分含量较低，在中间体 1 质量标准中未对延胡索乙素进行控制，其含量限度有待进一步研究。
4. 本研究制剂为外用给药制剂，药物的给药频率和给药剂量有待进一步试验研究。后续将对喷膜剂的剂型评价和主要药效学进行研究。
5. 由于时间原因，稳定性研究中加速试验和长期留样试验正在进行中。
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