肺炎克雷伯菌感染患者抗感染治疗方案的合理性分析和药学干预效果评价

  本篇论文是一篇药学硕士论文，合理使用抗菌药物对于在全球范围内控制细菌耐药的产生具有重要影响，日益受到重视。抗菌药物的合理使用可以减少不良反应的发生，降低治疗成本。制定严格、合理、规范的抗菌药物监管原则是目前医院抗菌药物整治工作的一个重点。本次评价的病例病种不一，由于影响因素比较复杂，未能完成病例感染治疗效果、费用相关的评价。用药合理性评价方法、统计学意义等仍有欠缺，有待于以后在临床实践中进一步完善。

  细菌感染仍是全球高发病率和死亡率的主要原因之一，近一个世纪以来，抗生素是对抗细菌感染的有力武器，在人类战胜各种感染性疾病的过程中发挥了关键作用，过去几十年来抗菌药物的广泛使用为细菌产生耐药提供了温床和动力，使细菌耐药性不断发展，医院多重耐药菌(Multidrug-resistant organism，MDRO)感染检出率也在逐年增加。多重耐药菌的滋生、传播和感染己成为全球严重的公共卫生安全问题。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是引发医院感染中最为重要的一种致病菌，也是最为常见的多药耐药菌；该病菌会引发患者出现肺炎、泌尿系统感染、腹膜炎以及败血症等多种疾病，因此，临床上例如危重病人感染后的致死率在不断升高，并且经常出现多重耐药和泛耐药(Pandrug-resistant organism，PDRO)菌株，使得临床抗感染治疗面临严峻挑战。尤其对于 ICU 感染肺炎克雷伯菌的患者，若是没有采取切实有效的治疗措施，降低患者治疗效果，同时威胁患者的生命安全。MDRO 是指对临床使用的3 类或 3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。多重耐药肺炎克雷伯菌属于常见的革兰阴性多重耐药菌。肺炎克雷伯菌的耐药机制主要包含多种抗菌药物的水解酶、外膜孔蛋白缺失、生物被膜抗菌药物渗透障碍以及药物作用靶点改变或移位等因素。其中，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）属于肺炎克雷伯菌耐药产生中最为主要的一种水解酶，其主要是由于质粒介导的丝氨酸蛋白所产生的衍生物，能够对青霉素类药物、广谱头孢菌素以及单环β-内酰胺类药物进行水解，从而导致产 ESBL 中的细菌能够对磺胺类、氟喹诺酮类以及氨基糖苷类的抗菌药物交叉耐药；而 KPC 型碳青霉烯酶则属于肺炎克雷伯菌耐药产生的最为严重的一种灭活酶，产碳青霉烯酶菌株对于青霉素类、碳青霉烯类、单环类抗菌药物以及广谱头孢菌素类药物具有较高的耐药性，在临床治疗中具有较高的难度，随着患者病程加长其死亡率也会随之提高。根据中国细菌耐药监测网（CHINET）公布数据，肺炎克雷伯菌的检出率从 2011 年就开始呈上升趋势，而肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率也从2005 年的 3%增长到 2017 的 24%左右，形势严峻。而我院肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类感染患者的检出率从 2017 年开始急剧增长，引起了广大微生物工作者和临床医师的重视。碳青霉烯类抗生素是治疗肺炎克雷伯菌的最后手段，但在一些国家中，超过一半的肺炎克雷伯菌感染患者对于碳青霉烯类抗生素治疗无效，使得临床治疗失败甚至死亡。碳青霉烯类药物是治疗革兰阴性杆菌感染特别是肠杆菌科细菌的最强效β-内酰胺类药物，可以说碳青霉烯类抗生素是治疗抗生素耐药肠肝科细菌的可靠的最后一道防线，一旦出现耐药，临床治疗此类菌株感染面临极大困难。抗生素选择不当、剂量不足或者疗程不够都会导致多重耐药菌和泛耐药菌的出现。多药耐药以及泛耐药菌株的出现及暴发流行，已成为现代医学面临的重大挑战。新药的开发需投入大量人力物力且需要一定周期，最大程度地利用限有资源，优化现有抗菌药物的给药方案，提高药物的临床疗效并延缓细菌产生耐药是一个重要的措施。

  1 研究对象与方法

  选择2017年9月至2018年1月在内蒙古医科大学附属医院住院治疗的患者。纳入标准：(1)肺炎克雷伯菌感染患者；(2)患者基本情况和病程记录完整；(3)用药时间和疗程、用法、用量等记录清楚，排除标准：(1)诊断为肺炎克雷伯菌菌株定植未出现临床感染症状者；(2)肺炎克雷伯菌菌株污染标本；(3)同一患者相同部位多次重复的送检样本；(4)中途转院患者；(5)其他无法评价等情况的病例。数据获取途径：(1)性别、年龄、住院科室、药敏结果等信息：检验科信息系统 LIS；(2)患者详细诊断、用药医嘱：医院信息系统以及合理用药信息监测系统PASS。抗菌药物使用情况：记录病例中患者病案号、性别、年龄、住院时间、出院时间；诊断、细菌培养及药敏结果、各项实验室检查结果以及使用抗菌药物名称、规格、用法、用量、疗程、联合用药情况、治疗结果、药物不良反应情况等。用药医嘱合理性评价标准：参照国家食品药品监督管理局批准的药品说明书、《中华人民共和国药典》（2015 年版）、《抗菌药物临床应用指导原则》、《抗菌药物临床应用管理办法》以及《热病—桑福德抗微生物治疗指南》（第 46 版）等国内外相关指南及参考文献制定以下评价标准（表 1-1）。应用 Exce1 建立数据库，分析抗菌药物的用药合理性。统计分析采用 SPSS19.0 软件，两组间比较，当α= 0.05，P < 0.05 认为差异有统计学意义。定量资料服从正态分布采用(均值±标准差)描述，不服从正态分布时采用(中位数±四分位数间距)描述，对符合正态性且方差齐的资料，采用 t 检验，对服从正态性但方差不齐的资料以及不服从正态性的定量资料，采用秩和检验；定性资料应用率或构成比描述，采用χ2 检验或 Fisher 确切概率法。

  2 结果

  2017.09.01～2018.1.01 在内蒙古医科大学附属医院住院治疗的患者共 42364人，共有肺炎克雷伯菌感染住院患者 412 人，查阅病例后，符合入组标准的肺炎克雷伯菌感染患者共 382 人（男性 225 人，女性 157 人），其中多重耐药患者（MDR-KP）126 人，非多重耐药患者（非 MDR-KP）256 人。以中老年人居多，50 岁以上的患者 288 例，占 75.40%，年龄范围 15～89 岁，平均年龄 67.39±17.39岁；人均住院天数为 18.75±11.63 天（如图1）。经回顾性分析发现，我院耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的分离率从 2017 年突然急剧增长，而肺炎克雷伯菌 ESBL 的分离率也呈逐年递增的趋势，需引起临床医师和临床药师的重视，我院多重耐药肺炎克雷伯菌分离率变迁。临床药师与微生物室积极协作，对本院肺炎克雷伯菌的耐药率进行比较分析。本院2015～2017年的肺炎克雷伯菌耐药率及其耐药趋势、程度和速率。2015～2016 阶段耐药率用 DRR1 表示，2016～2017 阶段耐药率用 DRR2 表示。阶段耐药率是指一段时间内某种细菌对某种(类)抗菌药物的耐药率；阶段耐药的率差值代表耐药性的增减程度和趋势，正值代表耐药率增加，负值代表耐药率降低；阶段耐药的率差比值代表耐药性的变化速率；阶段耐药的率差和值代表细菌总体耐药趋势和程度，正值代表总体耐药率增加，负值则相反。阶段耐药率及其率差值、率差比值、率差和值 4 项指标可从多角度描述细菌的耐药状态（耐药水平、耐药趋势、耐药程度和耐药速率），可以指导细菌耐药性研究和临床抗菌药物应用。针对肺炎克雷伯菌感染患者的用药医嘱，累计审核 1226 条医嘱，发现抗菌药物共有不合理用药问题 135 条，涉及患者数 91 人，占全部患者数的 23.82%。382 例患者中抗菌药物使用合理的有 291 例，占 76.18%。药物选择符合用药指征的有 369 例，占 96.60%；给药剂量合理 358 例，占 93.72%；给药频次合理的有 363 例，占 95.03%；给药途径均符合药品说明书和抗菌药物临床应用原则；用药疗程合理的有 367 例，占 96.07%；抗菌药物联合用药的有 195 例，占总例数的 51.05%，三药联用的 9 例，占 2.36%；β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂等药物分别与喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类、替加环素、磷霉素等联用，其中联合用药合理的有 175 例，占 45.81%。

  1 对象与方法

  4 结论

  第一阶段 美罗培南 HPLC 分析方法学建立

  第二阶段 多重耐药肺炎克雷伯菌感染患者美罗培南血药浓度监测及药学干预