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益肾活血方颗粒抗大鼠早期糖尿病肾病作用及机制的研究
时间:2021-01-04 10:55 | 栏目:博士论文 | 浏览:次
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本篇论文是一篇药学博士论文范文，大量研究结果发现，高血糖状态会影响各级肾脏单元的结构和功能，糖尿病病理下的高糖状态可诱导肾脏组织微炎症损伤、氧化应激损伤和细胞外基质增多，如肾小球基底膜增厚和肾小球系膜扩张等病变就发生在 DM 进程的初期。
绪 论
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, DN / Diabetic Kidney Disease, DKD)是临床常见的糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)并发症之一，可导致终末期肾衰竭(end-stage renal failure, ESRF)，严重影响 DM 患者的生活质量，甚至威胁患者的生命安全。目前，DN 已经成为发达国家 ESRF 的首要诱因；在我国等一些发展中国家，DN是继原发性肾小球肾炎后 ESRF 的第二大诱因[1-4]。流行病学研究发现，DM 患者中 30~40%会罹患 DN。而我国 DM 的发病率在过去的 20 年里呈上升趋势，尤其是在儿童和青少年中发病率明显升高[5-7]。随着 DM 发病率的升高，DN 罹患率也将呈上升趋势，这都将给社会医疗体系带来巨大负担。 大量研究结果发现，高血糖状态会影响各级肾脏单元的结构和功能[8]。糖尿病病理下的高糖状态可诱导肾脏组织微炎症损伤、氧化应激损伤和细胞外基质增多，如肾小球基底膜增厚和肾小球系膜扩张等病变就发生在 DM 进程的初期[9]。肾小球肥大和肾小球超滤、肾小球和肾小管间质炎症浸润、细胞凋亡和细胞外基质沉积是 DN 进展的重要特征[10,11]。肾脏病理学会(Renal Pathology Society)将Ⅰ型糖尿病肾病和Ⅱ型糖尿病肾病的肾脏病变进行了分析和总结，得出便于国际临床实践交流的肾脏病理分级标准，依据肾脏的病理变化将 DN 病理分为 4 级[11]：Ⅰ级，患者的肾小球基底膜较正常组织存在＞2 个单位标准偏差；Ⅱ级，肾小球系膜扩张(Ⅱa 级为中等程度扩张；Ⅱb 级为重度扩张)；Ⅲ级，肾小球基质中至少有 1 个硬化结节 (Kimmelstiel Wilson 结节)形成；Ⅳ级，重度糖尿病肾小球硬化症，在Ⅰ~Ⅲ级病变基础上，硬化病变的肾小球＞总肾小球量的 50%。 DN 的病程发展迅速且不可逆，而目前临床上对早期 DN 的治疗主要是降糖、降压联合对症治疗，晚期 DN 的治疗主要是进行肾脏移植手术，治疗效果并不理想。传统中医在长期的临床实践中积累了大量的治疗“消渴”、“肾消”症的经验，有很多宝贵的经方和验方，而且中药具有毒副作用小、作用靶点多、多层次多方面系统治疗的特点。益肾活血方颗粒是由人参皂苷、黄芪、五味子、熟地黄、麦冬和泽泻六味中药组方而成的中医临床经验方颗粒剂。中医临床实践发现，益肾活血方颗粒对早期 DN 患者有良好的治疗作用，不但可以改善患者的肾脏功能、延缓 DN 发展，而且可以稳定血糖水平，降低其它 DM 并发症的发生率。 虽然中医临床发现益肾活血方颗粒可用于治疗早期 DN，但是缺乏治疗的有效证据和作用机制的系统研究，而且作为复方制剂益肾活血方颗粒尚存在化学成分复杂、药效物质和体内代谢过程不明确、质量标准难以控制等问题，阻碍了其在临床上的应用和实现中药现代化的进一步开发。因此，探明益肾活血方颗粒的作用效果和作用机制、探究其药效成分，不但可以推广益肾活血方颗粒的临床应用，提高药品质量控制标准，而且可以为治疗 DN 的新药开发提供新思路。
第一篇 益肾活血方颗粒对大鼠早期 DN 影响的研究
1 文献综述
DN 是临床 DM 发病率最高的微血管并发症之一，在发达国家 DN 是 ESRF的第一诱因，在发展中国家 DN 是 ESRF 的第二大诱因[1-4]。据国际糖尿病联盟(international Diabetes Federation, IDF)第 8 版的统计数据显示：目前全球 DM 患者约有 4.25 亿，至 2045 年全球 DM 患者可达到 6.29 亿；而我国现今 DM 患者约 1.14 亿，DM 罹患率约为 11.6%，至 2045 年我国 DM 患者可增长至 1.20 亿[6,7,12]。流行病学研究发现，即使严格控制血糖水平，仍会有 30~40%的 DM 患者罹患 DN[13,14]。而 DN 患者中约 30%来源于 1 型 DM(T1DM)患者，40%来自于 2型 DM(T2DM)患者[15-17]。临床研究发现，T1DM 患者在发病后 5~10 年即可进展为 DN，而 T2DM 患者通常在诊断后即伴有 DN[13,18]。随着人们生活水平的不断提高，在过去的 20 年中我国 DM 的发病率呈上升趋势，随着 DM 发病率的升高，DN 的罹患率也将呈上升趋势。IDF 数据显示 DM 患者并发 DN 后治疗费用会增加至少 50%，这都将给我国社会医疗体系带来巨大负担。 大量研究结果证实，DM 病理状态下的高血糖水平，可导致机体氧化应激损伤增加、血液动力学和流变学改变、炎症损伤增加，影响各级肾脏单元的结构和功能[8]，如肾小球系膜扩张和肾小球基底膜增厚等病变就发生在 DM 病程的初期[9]。DM 可对肾小球系膜细胞、肾小球毛细血管内皮细胞和足细胞等肾脏固有细胞造成严重损害，致使 DM 患者肾脏功能出现不可逆性减退，加速 DN 的发生和发展。 肾小球系膜细胞是一类位于肾小球毛细血管袢间、邻接肾小球基底膜或肾小球毛细血管内皮细胞，具有支撑毛细血管丛、合成和分泌细胞因子、清除大分子物质等功能的肾脏固有细胞系[19]。由于系膜细胞与入球小动脉和出球小动脉相连，故而系膜细胞可调控肾小球内的血液分流。因此，系膜细胞对于维持肾小球毛细血管网结构和调节肾小球滤过率具有重要作用。 由 DM 引起的糖脂代谢紊乱可增加细胞内活性氧簇(Reactive Oxygen Species, ROS)和活性氮簇(Reactive Nitrogen Species, RNS)类物质的生成。ROS 和 RNS 可直接氧化蛋白质、核酸和脂质等分子，造成细胞结构和功能的改变，破坏肾脏固有细胞的稳态[28]。而且 ROS 和 RNS 可作为信号分子，激活细胞内 p38MAPK、PKC 等信号通路传导，诱导 AGEs 的生成，促进 DN 的发生和发展。
1.2 DN 发病机制的研究进展
DN 的发生发展是多基因、多因素共同作用的结果，其发病机制多样且较为复杂，是临床 DN 防治的重点和难点。已知 DN 发病涉及多元醇通路活化、已糖胺通路活化、非酶大分子糖基化和 PKC 通路激活等方面机制，现今大量研究发现 DN 发病过程还与氧化应激损伤(Oxidative Stress, OS)、TGF-β1/Smads 信号通路激活和遗传易感性等密切相关。以下将从氧化应激损伤、TGF-β1/Smads 信号通路和遗传易感性三方面因素在 DN 发生发展中的作用以及调控机制进行综述。 多项临床研究数据都肯定了氧化应激损伤在 DN 发生发展中的重要作用。DM 高糖状态下生成过多的 ROS，不但会大量消耗内源性的抗氧化因子如谷胱甘肽(GSH)、NADPH 等，使结缔组织的透明质酸粘性降低，破坏肾脏固有细胞生活环境的稳态；而且加剧肾脏各级组织细胞的氧化应激损伤，进而诱导肾脏组织纤维化，不断推动 DN 发展[29]。Okada 研究发现具有抗氧化活性的内源性因子胆红素水平与 DN 的发生发展相关，是 T2DM 患者发生 DN 的危险因素[94]。由于抗氧化因子的减少，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平升高，而 ox-LDL 可诱发肾小球炎症因子浸润，加速肾小球硬化和肾脏动脉硬化。胆红素通过抑制 TNF-α 诱导的选择素 E、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)
和血管细胞粘附因子 1(VCAM-1)的表达和分泌，从而减轻因氧化应激引起的肾血管内皮细胞损伤。 p38MAPK 作为 ROS 的下游分子，对 DN 的发展具有重要推动作用。p38MAPK 与 ERK1/2、JNK/SAPK 和 ERK5/BMK1 都是分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)家族成员。炎症因子如 TNF-α 和 IL-1、细胞生长与分化调控因子如 TGF-β、应激刺激因子如 H2O2 等均可激活 p38MAPK 信号通路(如图 1 所示)。
第二篇 益肾活血方颗粒主要有效成分的筛选与测定
1 文献综述
2 实验部分
3 实验结果与讨论
第三篇 人参皂苷 Rg1 联合黄芪甲苷抗大鼠早期 DN 的作用及机制
1 文献综述
2 实验部分
3 实验结果与讨论
结论与展望
论文以 STZ 诱导的早期 DN 大鼠为研究对象，探究中医临床经验方——益肾活血方颗粒的治疗作用及其机制，得出以下结论：
1、益肾活血方颗粒可明显改善早期 DN 大鼠的肾脏功能、减轻 DN 诱导的肾脏组织病理改变，有较好的肾脏保护作用，而且 1.0g/kg(临床应用的等效剂量)益肾活血方颗粒治疗 8 周后，DN 大鼠肾脏功能指标与贝那普利相当。益肾活血方颗粒可明显增强 DN 大鼠的抗氧化应激水平，并有效抑制大鼠肾脏组织细胞中TGF-β1/Smads 信号通路传导，抑制 DN 大鼠肾脏的纤维化，延缓 DN 发展。
2、基于抗氧化应激和抑制 TGF-β1/Smads 信号通路传导的作用，通过查阅大量文献，遴选组方“君药”的活性单体——Rg1 和 AS-Ⅳ为组方主要药效成分。通过自建 LC-MS 方法，测得复方中Rg1 和 AS-Ⅳ的含量分别为 50mg/g和16mg/g。通过对比 Rg1 和 AS-Ⅳ的药时曲线发现，复方配伍可增加大鼠对 Rg1 和 AS-Ⅳ的吸收和利用，有利于增加单体药效。Rg1 与 AS-Ⅳ联合后单体的药代动力学参数与益肾活血方颗粒中 Rg1 和 AS-Ⅳ的参数相当。
3、将 50mg/kg Rg1 和 16mg/kg AS-Ⅳ联合用于治疗大鼠早期 DN。研究发现Rg1+AS-Ⅳ可明显增强 DN 大鼠肾脏功能、改善大鼠肾脏病理，有效增强机体抗氧化能力并抑制 TGF-β1/Smads 通路传导，而且其作用与益肾活血方颗粒无统计学差异。与益肾活血方颗粒相比，Rg1+AS-Ⅳ具有化学成分明确、代谢途径清楚、药品质量可控等优势，有很好的市场开发价值。
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