基于人工免疫算法及其在核医学分子影像中的运用

改变SIME问题将多个目标线性加权转变为单目标问题，用单目标优化算法求解的方式，在SIME领域引入多目标思想，并将多目标克隆选择算法PKICA应用于SIME问题。结果表明，多目标算法寻优能力优于传统的单目标处理方法，能够获得准确稳定的模型参数。
第一章 绪论

1.1 研究背景

正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)是电子计算机图像处理、核医学、微量放射化学合成、生物物理学的示踪动力学模型等多学科综合产生的医学成像新技术[1]。PET 可从分子水平显示机体及病灶组织的细胞代谢、功能、细胞增殖状况,是一种非常灵敏的诊断工具。PET 分子影像技术目前最具发展前景，其显像具有极高的灵敏性和特殊性，代表了先进的无创高品质影像诊断技术，是高水平核医学诊断的标志。药物代谢动力学（简称药代动力学）是定量地描述与概括药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门科学[2]。药物动力学的一个目的是利用建立数学模型的方法来研究机体内药物的吸收、分布和消除等过程随时间变化的规律。PET 显像可通过观察显像剂在体内的分布和动态变化过程，即研究分析其药代动力学，了解局部组织、器官的功能代谢情况。正电子发射断层成像的发展，同时大大推动了人体内物质代谢的研究。PET 影像的定量分析需要借助于示踪剂动力学模型(tracer kinetics modeling,TKM)及相关软件将 PET 影像的放射性浓度分布图转换为更具生物学意义的参数。通过核素标记的示踪剂种类很多，比如[ 18F]氟代脱氧葡萄糖 18F-FDG([18F]2-fluoro-2-deoxy-D- glucose,FDG)作为葡萄糖的替代物现已广泛应用于 PET 临床诊断和代谢研究。在 18F-FDG 等示踪剂进入活体后，我们可以利用动态成像建立代谢模型，从而更好地了解示踪剂在人体内转运代谢规律，分析病态情况对代谢的影响。模型的选取以及参数计算是研究的关键。目前主要采用房室模型,其中一室、二室和三室模型最为常见。参数优化的常用方法有残数法、高斯牛顿法、最小二乘法和极大似然法等。但这些传统的优化方法都存在种种不足，如对初值敏感，稳定性不足等等，这些弊端限制了 PET 定量分析的进一步发展。随着多学科交叉研究的不断发展，多学科的思路解决了很多科研和工程问题。在优化领域，结合其他学科以解决优化问题拓宽了研究方向。以自然现象或生物智能为基础的新型智能优化算法成为一个新的研究热点，在研究与应用中表现出优异的性能。它们模仿自然界的现象或者模式，通常是一类具有自适应、自学习、自组织能力的模型与算法，能够解决传统计算方法难于解决的各种复杂问题。新型智能算法一般包括：遗传算法，人工免疫算法，模拟退火算法，人工神经网络，粒子群算法，蚁群算法等。同其他盲目搜索方法相比，新型智能算法具有隐含并行性、对问题的依赖性小等优点，在优化领域具有优越性。其中人工免疫算法及其应用作为新领域，近年来己引起相关学者的广泛关注，是优化研究领域当前的热点之一。

1.2 国内外研究现状

人工免疫算法作为一种新型的软计算方法，在处理优化问题时表现突出，引起国内外学者的广泛关注，并从事相关理论和应用研究。PET作为核医学领域先进水平的代表，对其影像进行定量分析是当前一大热点难点。

1.2.1 国内研究现状

国内的科研人员在人工免疫算法和核医学分子影像定量分析方面都开展了很多有益的研究，但据已查阅资料，目前还未将人工免疫算法应用到核医学分子影像中去。西安交通大学，焦李成，公茂果等人对人工免疫进行了比较系统的研究[8]，包括基于克隆选择算法、人工免疫网络算法以及人工免疫多目标算法等进行了大量的研究与改进。并探讨了人工免疫算法在多目标0/1背包问题，约束优化问题，动态多目标优化问题及聚类等方面的应用，针对不同问题提出了多种新的算法和实现策略。清华大学白净,田嘉禾等人在基于图像的输入函数构建、代谢可视化等方面进行了许多有益的探索。其中针对肝脏FDG代谢模型的参数估计中输入函数的构建提出采用动脉和门静脉的双输入方式[9]，并验证双输入明显优于动脉的单输入方式；18F-FDG代谢过程的全身模拟与可视化给出了一种模拟人体代谢功能信息的有效方法[10]，为临床核医学成像相关教育和研究工作提供了有用的工具。值得特别提出的是刘丽等人[5]创新性地将人工免疫方法应用到药代动力学参数优化问题中，提出了基于人工免疫网络的药物代谢动力学参数优化算法PKAIN，并已应用于药物的药代动力学研究中。

第二章 人工免疫算法及核医学分子影像定量分析概述

2.1 生物免疫系统

2.1.1 生物免疫学基础

生物免疫学起源于抗感染的研究，我国早在 16 世纪就创造性地发明了“人痘”用于预防天花。英国医生 Edward Jenner 于 1796 年发明“牛痘”，取代了“人痘”疫苗，被大家公认为经典免疫学开端。然而，由于在当时微生物学尚未发展起来，人们还不能从根本上认识天花和牛痘的病原体，所以并未在理论上得到升华。经过 300 多年的发展，免疫学由微生物学的一个分支不断发展，现已成为一门完整独立的学科——生物免疫学。生物免疫学这门学科揭示了生物机体对“自己”(self)和“非己”(non-self)抗原的识别、应答、维持自身耐受和排斥异己过程中的奥秘[14]。其研究内容包括免疫细胞的起源、分化，免疫系统的个体发生与种系发生，淋巴细胞的识别、活化与效应机制和机体免疫反应的调节等；研究主体是生物机体免疫系统的组织结构和生理功能；主要研究手段包括分子学、细胞学和生物化学等。如今，生物免疫学已经派生出许多分支，包括分子免疫学、遗传免疫、神经与内分泌免疫学、细胞免疫学、生殖免疫学和行为免疫学等。

2.2 人工免疫系统

2.2.1 人工免疫系统研究历史和现状

人工免疫系统(artificial immune systems, AIS)作为模拟自然免疫系统功能的一种新型智能方法，是人工智能领域的最新研究成果之一。AIS 通过学习生物免疫系统的自然防御机理，结合了分类器、机器推理和神经网络等系统的优点，具有自组织、无教师学习、噪声忍耐、记忆等特点，可以为解决问题提供新颖的方案[17]。目前已成功应用于控制、优化学习、数据处理和故障诊断等多个领域。20 世纪 80 年代中期，Farmer 等[18]基于免疫网络学说首次提出免疫系统的动态模型，同时探讨了免疫系统与其他智能方法的联系，开启了 AIS 的研究之路。但此后 AIS 并没有快速发展起来。直至 1996 年 12 月，在日本举行了基于免疫系统的国际专题研讨会，会上专家学者首次明确提出“人工免疫系统”的概念。此后，AIS 相关科研工作迅速展开，吸引了大批科研人员参与，研究成果也逐渐增多。1997 年和 1998 年 IEEE Systems,Man and Cybernetics 国际会议专门成立“人工免疫及其应用分会”。随后人工智能领域的著名国际会议也组织了人工免疫系统相关专题讨论，如 International Joint Conferenceon Artificial Intelligence(IJCAI)，IEEE Congress on Evolutionary Computation (CEC)等。从2002 年开始，在意大利、英国、加拿大等地已经连续召开了 10 届人工免疫系统国际会议，即 ICARIS02~11。

第三章 基于人工免疫网络的小动物PET分子影像动力学参数估计 ................................. 15

3.1 引言 ................................................................................................................................ 15

3.2 人工免疫网络PKAIN算法 ............................................................................................ 15

3.3 FDG-PET分子影像动力学参数估计 ............................................................................ 18

3.4 改进的PKAIN算法估计分子影像动力学参数估计 .................................................... 26

3.5 本章小结 ........................................................................................................................ 28

第四章 基于人工免疫多目标算法的核医学分子影像动力学参数估计 ............................ 31

4.1 引言 ................................................................................................................................ 31

4.2 多目标优化研究进展 .................................................................................................... 31

4.3 非支配集构造 ................................................................................................................ 34

4.4 免疫优化算法PKICA的设计与实现 ............................................................................ 35

第四章 基于人工免疫多目标算法的核医学分子影像动力学参数估计

4.1 引言

核医学分子影像动力学建模的过程中，在模型个数多的情况下，一般是通过加权的方式将问题转化为单目标问题来求解的，每次只得到一种权值情况下的最优解。在模型复杂程度高、优化目标数多时，权值系数难以确定，搜索难度增大，观测值与模型估计值之间的残差平方和较大，从而导致葡萄糖代谢率等生物指标的计算误差较大，影响了动力学建模方法的可靠性。通过分析发现，在同时拟合输入模型和输出模型，或对多个ROI 建模时，若将单个模型看作一个目标，可以通过多目标优化的思想对模型进行优化。本章将多目标的思想引入分子影像动力学建模，基于人工免疫多目标算法进行核医学分子影像动力学参数估计。设计实现克隆选择多目标算法(immune clonal algorithm forparameter optimization of pharmacokinetics, PKICA)，与粒子全算法和遗传算法进行比较，通过对标准多目标测试函数的优化，分析比较算法的优化能力。将其应用于同时估计分子影像动力学模型参数优化，寻优能力优于单目标处理方法，结果表明能够获得准确稳定的模型参数。

第五章 总结与展望

本文研究人工免疫算法及其在核医学分子影像定量分析中的应用，阐述了主要研究工作和取得的阶段性成果。

5.1 工作总结

在本课题的研究过程中，取得了以下阶段性成果：

1、首先对人工免疫网络药代动力学参数优化算法 PKAIN 进行研究。扩展 PKAIN，用于核医学分子影像动力学参数估计，与核医学定量分析软件 KIS 在线系统和 PSO 算法进行了比较，实验结果表明，PKAIN 算法的参数优化能力优于其他算法，是一种有效的动力学参数优化算法。

2、以提高算法执行效率为出发点，改进PKAIN算法，并应用于求解分子影像动力学参数。首先，增加全局粒子群协作算子使人工免疫网络中的记忆细胞具有粒子的特性，通过个体间协作共享寻优经验。其次，对PKAIN算法中的变异操作进行研究，提出基于单点变异的方法。实验结果表明改进的方法增强了算法的寻优能力。

3、提出了一种新颖的用于求解多目标优化问题的免疫克隆算法PKICA。算法遵循克隆选择原理，设计并实现了一系列适应多目标优化问题的算子。通过求解测试函数，与粒子群算法和遗传算法对比，仿真实验表明算法具有较强的全局搜索能力、较好的收敛能力以及很好的保持多样性的能力，从而证明该算法的有效性。

4、改变SIME问题将多个目标线性加权转变为单目标问题，用单目标优化算法求解的方式，在SIME领域引入多目标思想，并将多目标克隆选择算法PKICA应用于SIME问题。结果表明，多目标算法寻优能力优于传统的单目标处理方法，能够获得准确稳定的模型参数。