中医药干预对改善脑卒中后睡眠障碍疗效与安全性的系统评价

  摘要：目的：系统评价中医药治疗脑卒中后睡眠障碍（PSSD）的疗效与安全性，为临床用药决策提供科学依据。方法：全面搜集单纯中医药与中西医结合对比西药治疗PSSD的相关随机对照（RCT）文献，计算机综合检索维普数据库、万方数据库、中国知网及中国生物医学文献数据库、国外数据库Cochrane Library、EMbase与PubMed，检索时间止于2014年10月31日；同时在大学图书馆以手工方式检索期刊资料库，对纳入研究的试验则依据Cochrane Handbook 5.1评估偏倚性风险及文献质量；采用软件RevMan 5.2.6进行相关数据分析，并结合软件GRADE profiler对本研究其证据质量进行标化测评。结果：本研究共纳入22个RCT临床干预文献，受试者2 198例；Meta分析提示：在有效率评测层面，中西医结合其疗效优于单纯西药治疗（OR=2.71，95%CI[1.69，4.37]），单纯中医药与西药的有效率比较差异无统计学意义；在痊愈率评测层面，中西医结合其效应优于单纯西药治，单纯中医药和西药的痊愈率（临床控制率）比较差异无统计学意义；在PSQI评分层面，中西医结合其效应优于单纯西药治疗；在PSQI评分对单纯中医药与西药进行亚组分析，即干预2、4、8及12周其组间评分差异皆无统计学意义。在PSSD症状改善层面，中西医结合干预在入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物的应用、日间功能、AIS评分及SQ评分方面其疗效均优于单纯西药治疗；单纯中医药治疗与西药组比较，在上述方面评价，其组间评分差异皆无统计学意义。参考GRADE证据等级评估分析，本系统评价其测评级别为“很低”。安全性分析层面，中西医结合治疗PSSD患者其不良反应事件的发生率（1.88%）显著低于西药干预（11.57%），提示中医药干预相对更为可靠。 结论：作为PSSD治疗的一种有效的干预措施，中医药相对更为安全可靠，不良反应较少，在结合西药对改善患者睡眠症状等方面显示其相对有效的趋势，单纯中医药与西药干预其效应相当。由于所纳入的文献质量不高，还不能得出可靠的结论，故仍亟需更多高质量的临床试验予以支持，才可为诊断性实践提供相对可靠的决策依据。

  关键词：脑卒中后睡眠障碍；系统评价；中医药；中西医结合；随机对照；Meta分析

                       Systematic review on clinical efficacy and safety of TCM for post-stroke sleep disorders

 

  Abstract: Abstract: Objective: To systematically evaluate efficacy and adverse events of Chinese herbal medicine (CHM)for the treatment of Post-stroke sleep disorders (PSSD). Methods: RCT involving CHM or integrative medicine comparing with routine pharmacotherapy for PSSD were retrieved and collected from Database of VIP, WANFANG, CNKI, CBM, PubMed,EMbase, and the Cochrane Library. The journals related to the research were also manually searched from college library. Thequality of literature was conducted by the risk of bias and quality evaluation based on the Cochrane Handbook 5.1, while the data analysis was handled by the software RevMan 5.2.6 of Cochrane Collaboration. The evidence quality grading evaluation for thesystem review was operated by the software of ‘GRADE profiler’. Results: Twenty-two studies involving 2,198 participants werecontained in the meta-analysis. The main meta-analysis results indicated relative benefits for the effective rate in five studies (oddsratio [OR] 2.71, 95% confidence interval [CI] 1.69, 4.37), the cure (control) rate, the symptoms improvement of sleep disordersi.e. time of sleeping, quality of sleep, hour of sleep, efficiency of sleep, disorders of sleep, application of hypnotic drugs, functionin daytime, total scale of Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), scale of Athens Insomnia (AIS) and scale of Sleeping Quotient(SQ) in favor of the CHM plus routine pharmacotherapy group. For CHM compared with routine pharmacotherapy, no significantdifference was revealed in effective rate, cure rate, and the detailed sub-group of PSQI score at the timing-point of week-2,week-4, week-8 and week-12, and other symptoms improvement of sleep disorders. The GRADE quality level of this systematicreview indicated “very low”. Compared to the routine pharmacotherapy group (11.57%), the incidence of adverse events ofCHM (1.88%) was much lower, indicated CHM relatively safer than the routine pharmacotherapy. Conclusions: As a relativesafe intervention method for PSSD, CHM showed benefits with few adverse reactions and relative better effect of symptomsimprovement incorporated with the routine pharmacotherapy; CHM revealed no statistical difference while in contrast with routinepharmacotherapy. Further studies of rigorous design were required to conducted and provided reference for the decision-making ofclinical practice.

  Key words: Post-stroke sleep disorders; Systematic review; Chinese herbal medicine; Integration of traditional Chineseand Western medicine; Randomized controlled; Meta analysis

  脑卒中后睡眠障碍（post-stroke sleep disorders，PSSD），是卒中患者最常见的并发症之一，以失眠、睡眠呼吸障碍、嗜睡或发作性睡病为基本特征，且入睡后多伴有自语、兴奋躁动、情绪欣快或强哭、愤怒发作类精神症状[1-2]。PSSD常延缓患者中风后神经功能的恢复，加重卒中后疾患复发的风险，严重影响着患者的生活质量。当前流行病学研究表明[3-4]，脑卒中患者中约98%伴有失眠或睡眠结构紊乱等症状。当前学术界对其病因及发病机制等尚不完全明晰，侧重于下丘脑或第三脑室侧壁受损、机体内在睡眠和觉醒系统受累、神经递质失衡、患者社会心理因素等方面。目前，针对PSSD的诊治，西医主要采用对症治疗，分为镇静催眠药物及抗抑郁药物。鉴于当前西药治疗常存在禁忌证偏泛、不良反应偏多、价格偏贵或成瘾性偏大等系列问题，让接受治疗的患者难以坚持长期服药，依从性欠佳。在此背景下，基于以中草药为代表的传统替代医学具有其适应性较广、不良反应少、花费较低等相对显著的优势，中医药在PSSD患者的相关研究取得了明显的效果，其文献报道逐渐增多，但证据说服力欠佳，尚缺乏单纯中医药与中西医结合对比西药治疗PSSD的系统评价。鉴于此，笔者按照Cochrane系统评价方法对相关临床研究进行分析，以探讨传统中医药治疗PSSD的疗效与安全性。

资料与方法

1. 文献纳入标准

1.1 研究类型
  随机对照试验（RCT），或仅涉及“随机”“随机分组”“随机对照”等字样的文献，盲法不限，语种为中、英文。

1.2 研究对象
  受试者其性别、年龄与相关病例来源均不限。有明确的诊断标准：第一诊断为脑卒中，诊断级别不限，睡眠障碍则参照《中国精神疾病分类及诊断标准（第3版）》（CCMD-3），或参照《疾病及有关健康问题的国际分类》第5章精神障碍分类及诊断标准（ICD-10），或《美国精神障碍分类系统（第4版）》（DSM-4），或《中药新药临床研究指导原则》，或其他国内外公认的PSSD诊断标准，并排除肝肾功能不全、心血管疾病、2型糖尿病及精神病患者。

1.3 干预措施 试验组采用中医药的干预措施

（包括汤剂、丸剂、胶囊、中成药制剂等，不受剂型限制），或配合西药（试验组与对照组的西药在同一研究中必须相同）；对照组采取单纯西药治疗（药物种类不限）。
1.4 结局指标
  至少包括匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分（以具体评分或以临床痊愈、显效、有效、无效表示）、有效率、治疗过程中的不良反应发生率中的一项，其中PSQI总评分和相关测评维度评分越高，提示其睡眠情况越差。基于PSQI总分减分率，结合尼莫地平法，其疗效指数（%）=[（治疗前PSQI总分-治疗后PSQI总分）/治疗后PSQI总分]×100%；临床痊愈：量表积分减少≥80%，显效：量表积分减少≥60%，有效：量表积分减少≥30%，无效：量表积分减少＜30%。总有效率为临床痊愈、显效、有效的总和。采用的主要结局指标为有效率，次要结局指标为临床痊愈率、症状自评量表（SCI-90）、临床神经功能缺损程度评分（NDS）、日常生活能力量表（ADL）、Athens失眠量表（Athens insomnia scale，AIS）评分、SQ（sleepingquotient）睡眠指标评分等。安全性：副作用量表
2. 文献排除标准
  非RCT试验；对照组为中药对照等其他非西医/西药干预的临床试验；研究病例无明确公认的诊断及测量标准；数据有误、数据不完整或无法获得数据；病例报告、综述、动物实验及药代动力学、药理学等非临床研究；组间基线资料有差异或无可比性。

3. 文献检索

3.1 计算机检索 中国生物医学文献数据库

（1979年-）、中国知网（1979年-）、维普数据库（1989年-）和万方数字化期刊网（1998年-），中国临床试验注册中心（ChiCTR），其中中国知网包括中国期刊文献数据库、重要会议全文数据库、硕博学位论文数据库；国外数据库PubMed（1966年-）、EMbase（1980年-）和Cochrane Library，以上文献检索时间止于2014年10月31日。

3.2 手工检索 广州中医药大学图书馆手工检索

《中医杂志》及《广州中医药大学学报》，检索时限为创刊至2014年10月。

3.3 检索策略
  #1分别以“中药、中医药、中西医结合、草药、中成药、胶囊、汤剂、丸剂”等中医药治疗方法或剂型为主题词和自由检索，并以OR相连；#2按照疾患名称，参照《中国中医药学主题词表》、《医学主题词表（MeSH）》等主题词索引，限定为“脑卒中、睡眠障碍、失眠”等，以OR相连；#3对照、

随机；#4（#1AND#2AND#3）即为检索结果。PUBMED检索式为：Post-stroke[All Fields]A N D（“s le e p d i s o r d e r s”[ M e S H Te r m s] O R“insomnia”[MeSH Terms] OR“Sleeplessness”[MeSHTerms]）AND（“complementary therapies”[MeSHTerms] OR “drugs, Chinese herbal”[MeSH Terms]），限定条件为“RCT”“Human”。

4. 文献筛检与质量评价 本系统评价其文献筛

  检及数据提取均由两名评价员（ZLF和ZYP）施行：独立阅读文题、摘要与全文，对内容资料不全或重复发表的文献予以剔除，参考纳入标准及排除标准对相关研究进行细化筛选、资料数据提取，并输入Excel供后续分析采用。对纳入研究的文献方法学质量评价，则参考Cochrane系统评价员手册5.1相关RCT测评标准，评价内容包括7个方面：①随机序列的产生；②分配隐藏（隐蔽分组）；③对受试者及临床研究者施行盲法；④对结局评价者实施盲法；⑤结局资料的完整性；⑥对研究结果是否存在选择性报告；⑦是否存有其它偏倚来源。以上内容分别由两名评价员（ZLF和ZYP）独立完成，当出现数据提取或质量评价不一致时，则由第3位研究者（WQ）协助裁决。

5. 数据分析 本研究相关统计分析采用
  Cochrane Review Manager 5.2.6软件，其中，计数资料采用风险比（odds risk，OR）及其95％置信区间（95％CI），计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95％CI；依据可能引发异质性的因素（试验结局评价时点不同、干预措施不同等）对相关数据进行亚组分析；当纳入的各研究结果同质性较好时（P≥0.10，I2 ≤50％），采用固定效应模型进行合并分析；反之，则选取随机效应模型进行合并分析，或对可能产生异质的原因予以评测考虑并进行亚组分析。当研究纳入的相关试验≥9个时，绘制漏斗图对发表偏倚的存否予以判断分析

.........................

讨论

  1. 本系统评价的新颖性及疗效分析 本研究创新点在于：针对中医药治疗PSSD有效性及安全性进行系统评价，兼结合软件GRADE profiler对相关证据质量予以标化评估分析，这在当前国内外PSSD研究中尚未发现相关报道。本系统评价共纳入了22个RCT试验，2 198例受试者的单纯中医药与中西医

结合对比西药干预治疗PSSD，其Meta分析得出：中西医结合（中医药结合西药）其有效率优于单纯西药干预；单纯中医药治疗其有效率与西药治疗组比较，组间差异无统计学意义；痊愈率层面比较，中西医结合优于单纯西药干预，单纯中医药与西药治疗比较，组间差异无统计学意义；其次，中西医结合与西药治疗比较，在改善患者睡眠症状即入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物的应用、日间功能、PSQI总评分、AIS评分及SQ评分等方面比较均优于单纯西药干预；单纯中医药与西药治疗在上述方面比较，其组间差异均无统计学意义。对PSSD治疗过程中，中医药（中医药结合西药）其不良事件发生率（1.88%）显著低于西药干预（11.57%），提示中医药治疗是一种相对安全可靠的干预措施。

  2. 本系统评价的局限性 本研究部分符合纳入标准的试验其本身存在缺陷，且样本量相对偏少；非RCT研究尚未纳入分析；在操作层面，则将不同西药对照（艾司唑仑、阿普唑仑等）视为一个“整体”，尚未对其分开进行系列比较；上述问题的存在，在一定程度上则影响着本系统评价相关结果的可靠性。对于安全性评价层面，本研究仅从患者在干预环节其不良事件发生率进行相关判断，有待进一步的优化改善；对所发现的不良反应均只报道不良反应的个数及症状，其严重程度等欠客观量化的测评，对相关试验研究亟待采用标准化的TESS副作用量表进行系列评价。

  3. 本研究需解决的问题 本系统评价所纳入的单纯中医药与中西医结合对比西药治疗PSSD相关研究其报告质量相对偏低，对随机序列的产生等相关“随机化”原则未确切描述或仅简单提及，且基于药物剂型等限制，大多数纳入的试验尚未采用“盲法”；在试验数据处理层面，仅1个试验[22]报告了失访、退出、剔除例数及其原因，其余21篇对研究过程中的病例脱落情况未作描述，且对研究涉及的缺失数据均未进行ITT意向性分析。上述问题的存在，不利于充分全面评估研究设计的合理性，研究实施、数据分析统计的正确性及结果的真实性，不利于进一步的临床推广应用。其次，RCT应参考国际公认的CONSORT标准与STRICTA准则进行标化报告。基于中医药等传统替代疗法自身的特殊性，其他相关的非RCT试验研究也同样需要予以重视。在评价指标层面，本系统评价定义“有效”的标准以PSQI总分减分率30%为界值，其测评相对偏粗，或干预疗程不足等，其机制有待进一步细化。多数结局指标测量在研究干预结束后即进行评测，对随访后相关疗效分析在纳入研究的文献中仅有少数涉及，且很少刊载描述其复发情况或相关信息欠准确翔实。因此，作为回顾性研究的Meta分析，常受累于所纳入的试验其方法学缺陷[27-28]，亟需在检索策略等层面进一步优化，以纳入高质量的研究。另外，本研究显示中医药治疗是一种相对安全可靠的干预措施，发生严重SAE的可能性低于1.88％。然而，对纳入研究的22个临床文献中，不排除有部分试验仅报道中医药的疗效而对相关不良反应作“忽略处理”的可能性，因此，对中医药其安全性分析有待在今后的临床研究中作进一步的客观测评。

  4. 本系统评价结果的意义和对未来研究的启示 通过对22篇文献、2 198例受试者采用Cochrane系统评价方法进行分析，发现中医药治疗是一种相对安全的干预措施，不良反应较少，在结合西药治疗PSSD改善患者睡眠症状即入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物的应、日间功能等方面上显示其相对有效的趋势，单纯中医药和西药干预其疗效相当。由于本系统评价存在选择性偏倚的可能，且所纳入试验其方法学质量偏低，证据强度不足，上述结论尚有待今后开展设计严谨的高质量RCT试验予以进一步验证。

参 考 文 献

[1] Sterr A,Herron K,Dijk D J,et al.Time to wake-up:sleep problemsand daytime sleepiness in long-term stroke survivors.Brain Inj,2014,22(7):575-579

[2] Schuiling W J,Rinkel G J,Walchenbach R,et al.Disorders ofsleep and wake in patients after subarachnoid hemorrhage.Stroke,2013,36(3):578-582

[3] 周际.卒中患者睡眠障碍特点及影响因素分析.中国脑血管病杂志,2005,2(4):173-174

[4] 王娇,梅丽,孟会红,等.脑卒中后睡眠障碍的临床相关因素研究.脑与神经疾病杂志,2013.21(4):281-285

[5] 陈云帆,蒋小玲,毛琳.天麻钩藤饮加味配合艾司唑仑治疗肝阳上亢型脑卒中后睡眠障碍的临床观察.中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(2):178-179

[6] 宿成君,任瑞梅,宋立公.柴胡龙牡丸治疗缺血性中风后失眠.光明中医,2013,28(5):943-944

[7] 江素芹.稳心颗粒治疗脑卒中后睡眠障碍58例临床观察.中国中医药咨讯,2010,2(12):132-133

[8] 冉晓.中西医结合治疗脑卒中后失眠症的疗效观察.航空航天医学杂志,2013,24(8):899-901

[9] 关运祥.酸枣仁汤加减治疗脑卒中后失眠30例.中医临床研究,2012,4(19):97-98

[10] 许佳平,李锐朋.中药新乐康治疗脑卒中后失眠症的临床观察.内蒙古中医药,2012,31(22):23-24